「蛋白质折叠问题没有解决」：DeepMind 的 Pushmeet Kohli 与 Biohub 的 Sal Candido 谈数据版的苦涩教训

信源说明：本文基于 Latent Space（AI Engineer 播客）2026-10-09 发布的现场对谈（视频 ID NufiHZfMwaw，时长约 33 分钟），为某建模专题 session 的面板环节，嘉宾为 Google DeepMind 的 Pushmeet Kohli 与 Biohub（Chan Zuckerberg Biohub，嘉宾所属）的 Sal Candido，主持人未在转写中给出全名。两位嘉宾多次提到「今天宣布的 BBI」——结合 Sal 所言 Biohub 背景与「走出去采集解决问题所需的数据」的宗旨，BBI 应为 Biohub 体系新宣布的研究计划（转写仅作 BBI，全称待考）。文中所有判断均为嘉宾观点，未做独立核实。

先说结论

这期 33 分钟的面板信息密度很高，核心是一次对「AlphaFold 解决了蛋白质折叠」叙事的内部纠偏，以及把它放回「数据 vs 建模」的老问题里。Pushmeet Kohli——AlphaFold 团队出身（他与 John Jumper 反复讨论过「我们到底在解什么」）——给出的口径值得直接引用：概念层面有进展，但没人知道蛋白质真实采取的基态与结构分布，AlphaFold 做的是「别人解析了一个结构、存进 PDB，我们试图复现出同一个结构」——碰巧有用，但不等于理解了蛋白质动力学。Sal Candido 的类比是：现有模型在给自行车的一根辐条建模，而人们想要的是整辆自行车、甚至想拿它给皮卡设计零件。对 AI for Science 从业者，本期最有用的是两位从 DeepMind 与 Biohub 两条路径对「苦涩教训」的数据版重述：问题优先于身份，scaling law 要靠找，好数据要靠攒。

「已被解决」错在哪：复现 PDB ≠ 理解动力学

Kohli 的完整论述：科学靠隔离对象、一步步推进；「蛋白质是生命的积木」这个说法他自己也常用，但他「并不真信」——蛋白质极其复杂、普遍存在无序区域、构象随上下文改变。AlphaFold 拿到的（在他当时那套评估集上）是 90 GDT 的成绩，但关键的下一步从来不是分数：如果 pLDDT 置信度指标完全未校准，分数再高也没人敢用——你会照着一个「非常自信给出」的答案干一年，最后发现它是错的。所以「不确定性度量的校准极其重要」，这是 AlphaFold 2 真正被理解的一面。另一个被社区发现的泛化证据：权重开放后人们发现它是很好的无序蛋白预测器——这是团队发布前未预期到的泛化。

由此他反对因「已解决」叙事而收缩投入：功能、动力学、设计都还是敞开问题，「我们才刚起步，别停止对蛋白质结构预测与动力学的资助」。他个人最想用魔法棒变出来的数据是 cryo-EM 显微照片层面的直接建模——他的计算机视觉出身让他第一反应是「PDB 结构丢掉了源数据里的一切，我应该直接在微图上工作」，试过，难，还在做，「也许比我更强的人会做出名堂」。

Sal 的补充角度：这些折叠模型解决的是「一个非常特定的子问题」，却顺带能用来设计新蛋白质；但真正的路要从「辐条模型」走向「车轮、整车」，因为人们最终想的是拿生物语境下的模型去设计别的东西。

数据版的苦涩教训：问题优先，别当方法论原教旨主义者

主持人开场的问题是「数据有没有苦涩教训」。Kohli 的回答把 Sutton 原意拉回 DeepMind 内部讲座的语境：苦涩教训真正讲的是人们会以宗教的方式对待解法——「我是建模的人」「我是造数据的人」，而问题应该排在身份前面：该建模就建模、该采数据就采数据、有时还需要领域专长。AlphaFold 当年的选择就是约束条件下的理性决策：全世界几十年投入才攒出 PDB，不可能数量级式扩充它，那就把资源压在建模上；而后来做细胞基因组学（cell-by-gene）时，工作一阵后发现数据根本不够支撑「虚拟细胞」这种宏大目标——同一伙人，两种结论，区别只在问题与数据现状。他给新人的建议：把自己当多面手，先理解问题与约束，快速失败（fail fast），看哪种路线长期可行。

Sal 从 Biohub 视角给数据侧的补充很实在。第一，scaling law 不是无处不在的，大量工作恰恰是找到那个「多投就有多出」的局面，找到后「就变成工程问题，可以拧曲柄了」——这是他喜欢的状态。第二，他自嘲「我很懒，所以用能拿到的东西干活」，但低质量数据未必是坏事：训练蛋白质语言模型用的宏基因组序列质量堪忧，「我敢保证其中不少甚至不是完整的真蛋白」，但它们提升了设计真实可用蛋白的表现。第三，这条路有陷阱——「把容易生成的数据直接放大」不是答案；正确姿势是社区协作去定义「解决问题到底需要什么数据」，这正是他对 BBI 的期待：建模型的人会偏向已有数据，造数据的人会偏向可造的数据，只有开放协作每一步才能对齐「需要的数据」。

主持人由此问：AlphaFold 2 是手工艺精品（精心设计的特征与归纳偏置），如今共识转向可扩展通用策略，工匠方案还有多少位置？Kohli 为归纳偏置辩护：AF2 的手工设计不是偶然，是生物物理直觉（残基间相互作用）的注入，让模型数据效率大幅提高——「从科学社区学来的东西就该用上，给模型不公平的优势」。但他同时强调「策展好数据本身就是一门艺术」：同一批数据复制十遍不会带来任何进步，理解覆盖度比堆量更难也更有意思。Sal 两边都接：数据少时归纳偏置必需，数据多后错误的偏置反而碍事（存在 tipping point）；而且他「反对问题的前提」——scaling 本身也有大量手艺：架构改造（transformer 之外的定制架构、推理加速、基础设施）都是算法工作，「我们远没有到后 transformer 时代」。

设计 vs 理解：可解释性在谁的眼里

主持人抛出费曼名言「凡我不能创造者，我不能理解」，问在「创造已不需要理解」的时代（黑盒一口气给出皮摩尔级结合物）理解还重要吗。

Sal：黑盒设计早于 AI 就存在，仍然有用；但理解对他有独特分量——模型内部藏的信息远比外界所知多。他的团队做蛋白质语言模型的可解释性，发现表征里除结构外还有功能信息、运动（motions）信息。「模型把演化史压缩进了自己，除了吐出有用的东西，光看里面就有的学」——他期待从中浮现世界模型。

Kohli 的立场更精确地区分了两层：其一，某种理解对可信使用是必要的，但所需的是行为刻画（哪里行、哪里不行、置信度是否校准），不是机制透明；其二，「可解释性取决于解释者」——以人类大脑的认知与计算极限为标尺，AlphaFold 2 不可解释；但「若给未来更大的前沿模型接入激活层，让它预测 AlphaFold 会做什么，也许它能给出一个 AlphaFold 如何产生结果的理论」。换句话说，可解释性是相对观测者的属性，人类未必是终审。

何时见效：AI 进临床是「定义不良的问题」

最后一个快问快问出了本期最锋利的一个回答。主持人问「多久能看到 AI 结果进临床」，Kohli 直接指出问题ill-posed（定义不良）：AI 今天已经渗透药物发现流程的每个环节；真正的问题应当是「什么时候看到 10 倍、100 倍的加速」，而且要问加速的是哪一段——先导优化？靶点发现？临床前？他的判断：真正量级的解锁必须等「对生物模型本身更好的理解」——恰是今天宣布的 BBI 这类计划要攻的。

Sal 收尾讲了个从 Google 带来的方法论：「有时候奔着 10 倍改进去做，反而比奔着 10% 更容易」——不是因为路更顺，而是 10 倍目标逼你从第一性原理重新看问题、看见一直没走的路。Biohub 的使命宣言是「治愈所有疾病」，要配得上它就必须去找 10 倍路径——当然 10% 与 10 倍两条路都该走。

三条机制链与读者启发

链条一：「已解决」叙事 → 资源错配风险。 变化：折叠「被解决」的公众印象 vs 功能/动力学/设计敞开的现实。机制：评估集上的高分被外推为问题关闭；而 AF2 实际交付的是「复现 PDB 已有结构」。影响：若资助随叙事收缩，动力学与设计的数据基础设施断档。观察指标：结构预测方向的新资助计划与 cryo-EM 级原始数据建模工作是否持续出现。启发：评估「XX 已被 AI 解决」时，先问基准集本身测量的是什么——复现存量知识与发现新知识是两个问题。

链条二：方法论身份 → 数据-建模的错配。 变化：建模者用可得数据、造数者造可造数据。机制：宗教式的方法论认同（苦涩教训的真内核）；scaling law 需要被找到而非天然存在。影响：数据与模型各自局部最优、全局错配；Biohub 式社区协作（BBI）是对准「所需数据」的组织化纠偏。启发：项目启动时先写下「问题需要什么数据」，再对照「我手头有什么」——缺口本身就是路线图。

链条三：理解=可信使用 → 可解释性的相对化。 变化：从「打开黑盒」转向「行为刻画+校准的不确定性」；可解释性按观测者分级（人类 vs 更大模型）。机制：pLDDT 校准与否决定 90 GDT 是否可用——可信性由校准而非透明度交付。影响：评测与产品侧应优先投资不确定性校准与边界刻画；模型内部的表征（功能、运动信息）成为独立的科学产出。启发：内部部署科学模型时，「知道它什么时候会错」比「知道它为什么对」更值钱、也更可度量。

未解与存疑之处：BBI 的全称、预算与治理结构本期未展开（发布当天录制，细节待后续信源）；「10 倍比 10% 更容易」是经验之谈而非实证结论；两位嘉宾分别来自 DeepMind 与 Biohub，对自家工作的评价存在天然利益立场，本文按归属呈现。